Metabolisme van mitochondria bepaalt tempo van neuronale ontwikkeling
Menselijke hersenen groeien buitengewoon langzaam – een eigenschap waarvan veel neurowetenschappers speculeren dat deze verband houdt met ons onderscheidende intellect t.o.v. dieren. Maar hoe en waarom een menselijk neuron er jaren over doet om te groeien terwijl een muizenneuron slechts weken groeit, is onduidelijk gebleven. Nu hebben wetenschappers één stukje van de puzzel ontdekt: de groei van neuronen wordt bepaald door het metabolisme van de mitochondriën, volgens een studie van 26 januari in Science.
Deze bevinding zou niet alleen kunnen helpen bij het beantwoorden van fundamentele vragen over de ontwikkeling van de hersenen, de auteurs van het onderzoek (werkzaam aan de stamcel- en ontwikkelings-neurobiologie lab van Pierre Vanderhaeghen aan de KU Leuven) stellen dat het de behandelingsopties voor ontwikkelingsstoornissen zou kunnen verbreden.
Neuronale ontwikkeling in de menselijke hersenschors is aanzienlijk verlengd in vergelijking met die van andere zoogdieren. We hebben onderzocht of mitochondriën de soortspecifieke timing van rijping van corticale neuronen beïnvloeden. Door corticale neuronale rijping bij mens en muis te vergelijken met een hoge temporele – en cel-resolutie, vonden we een langzamere mitochondriën-ontwikkeling in menselijke corticale neuronen in vergelijking met die in de muis, samen met een lagere metabolische activiteit van mitochondriën, met name die van oxidatieve fosforylering. Stimulatie van het metabolisme van mitochondria in menselijke neuronen resulteerde in versnelde ontwikkeling in vitro en in vivo, wat leidde tot rijping van cellen weken van tevoren, terwijl de remming ervan in muizenneuronen leidde tot verminderde rijpingssnelheden. Mitochondriën zijn dus belangrijke regulatoren van het tempo van neuronale ontwikkeling dat ten grondslag ligt aan mensspecifieke hersenneotenie.
Aanvankelijk, zegt Vanderhaeghen, onderzocht het team de mitochondriale morfologie en genetica. Maar in een opwelling besloten ze ook om naar het metabolisme van de organellen te kijken – eigenlijk hoeveel zuurstof ze verbruiken, wat ook een maat is voor hoeveel cellulaire brandstof ze produceren. Ze gebruikten oxygrafie om de zuurstofopname van muizenneuronen gedurende de eerste 20 dagen na hun geboorte te volgen – en waren stomverbaasd toen ze ontdekten dat na twee weken het zuurstofverbruik van neuronen was gestegen tot bijna tien keer dat van menselijke neuronen.
Eureka
“Vanaf dat moment viel alles op zijn plek”, zegt Vanderhaeghen. Het team wist dat ze het mitochondriale metabolisme farmacologisch konden manipuleren, dus versnelden ze het metabolisme in menselijke corticale neuronen in vitro. Vanderhaeghen herinnert zich een moment in het lab dat hij naar de neuronen keek; op slechts een paar weken oud waren de versnelde corticale neuronen aanzienlijk volwassener dan een normaal menselijk neuron. “Voor ons was dit een groot eureka-moment”, zegt hij. “Daar dachten we: ‘dit is het’”.
Evenredige uitkomsten
De wetenschappers testten hetzelfde principe in vivo, waarbij ze het mitochondriale metabolisme van menselijke neuronen versnelden en ze in muizen implanteerden, en ook het mitochondriale metabolisme van muizenneuronen zowel in kweek als in muizen vertraagden in de hersenen van de muizen. De resultaten van zowel binnen als buiten de hersenen waren met elkaar evenredig: menselijke neuronen met verhoogde metabolische snelheden groeiden sneller dan normaal, en muizenneuronen met verminderde mitochondriale metabolische snelheden vertoonden een langzamere groei.”