De drie immunotypen van Covid-19

Chris Masterjohn behandelde in zijn nieuwbrief en podcast een Nature-artikel waarin 100% van de 36 proefpersonen die hersteld waren van Covid-19 virus-specifieke T-cellen hadden die immuniteit konden bieden. Uit een ander artikel dat onlangs in Science is gepubliceerd, blijkt dat Covid-19-gevallen kunnen worden ingedeeld in drie immunotypes, waarvan er één vrijwel geen T-cel of antilichaamrespons heeft.

Het Nature-artikel keek naar mensen die waren hersteld van COVID-19 en tussen 2 en 28 dagen voorafgaand aan het verzamelen van gegevens negatief hadden getest. Het Science-artikel richtte zich daarentegen op mensen die in het ziekenhuis waren opgenomen voor COVID-19. Ze werden ongeveer negen dagen na het ontwikkelen van symptomen ingeschreven en bloedmonsters werden 1 tot 3 dagen na inschrijving verzameld. Voor degenen die op dag 7 nog in het ziekenhuis waren opgenomen, werden aanvullende bloedmonsters genomen. De proefpersonen werden 30 dagen gevolgd om de toestand van hun herstel te beoordelen of na te gaan of ze stierven.

Er waren 149 in het ziekenhuis opgenomen proefpersonen en naast hen waren 46 proefpersonen die waren hersteld van COVID-19 en 70 gezonde donoren waarvan niet bekend was dat ze COVID-19 hadden gekregen. De studie richtte zich op de kenmerken van de immuuncellen die in het bloed circuleren en er werden adequate celmonsters verkregen van 125 gehospitaliseerde patiënten, 36 herstelde patiënten en 60 gezonde controles.

Terwijl het Nature-artikel op zoek was naar specifieke T-cellen die in staat waren om een ​​reactie op specifieke virale eiwitfragmenten op te bouwen, had het Science-artikel een bredere missie: gegevens verzamelen over ongeveer 200 verschillende markeringen van celtype en zoeken naar brede, overkoepelende patronen. Als zodanig weten we eigenlijk niet of een van de in het Science-artikel bestudeerde onderwerpen geen virusspecifieke T-cellen had. We weten in plaats daarvan dat sommigen van hen geen significante T-celreactie leken op te bouwen. De twee artikelen zijn dus niet in direct conflict met elkaar.

Het Science-artikel classificeerde mensen in een van de drie immunotypen:

1. Immunotype 1 wordt gekenmerkt door hyperactieve helper (CD4) en killer (CD8) T-cellen, maar lage activering van folliculaire B-helper T-cellen, die B-cellen helpen antilichamen aan te maken. De B-celpopulaties waren vaak meer dan 30% plasmablasten, dit zijn onrijpe B-cellen die grote aantallen antilichamen produceren, maar de antilichamen zijn minder specifiek dan die geproduceerd door volwassen B-cellen. Hoge concentraties plasmablasten zijn ook een kenmerk van Ebola- en Dengue-infectie. Er is een zeer lage expressie van CXCR5, die nodig is voor B-cellen om te migreren naar lymfeklieren waar ze hulp kunnen krijgen van T-cellen om te rijpen. Kortom, immunotype 1 wordt gekenmerkt door overactieve T-cellen en slecht gerijpte B-cellen.
2. Immunotype 2 wordt gekenmerkt door een robuuste maar niet overmatige activering van CD8 killer T-cellen, een mindere activering van CD4 helper T-cellen en een overwicht aan geheugen B-cellen, die zich vormen nadat geactiveerde B-cellen de milt of lymfeklieren binnengaan en rijpen met de hulp van folliculaire B-helper T-cellen. Geheugencellen bieden bescherming tegen antilichamen die vaak tientallen jaren na de infectie opnieuw kunnen worden geactiveerd. Kortom, immunotype 2 heeft een gezonde balans tussen T-cel- en B-celactiviteit.
3. Immunotype 3 wordt gekenmerkt door weinig tot geen activering van T-cellen of B-cellen.

De cluster van markeringen die is geassocieerd met immunotype 1 werd gelabeld als “component 1”, terwijl de cluster van markeringen die werd geassocieerd met immunotype 2, werd aangeduid als “component 2”. In vergelijking met immunotype 1 had immunotype 2 een lage activering van component 1 en een hoge activering van component 2. Component 1 werd geassocieerd met C-reactief proteïne, ferritine, interleukine-6, coagulatie en ernst van de ziekte. Component 2 was niet geassocieerd met ernst. Immunotype 3 had een lage activering van zowel componenten 1 als 2, en sterke identificatie met immunotype 3 ging gepaard met een minder ernstige ziekte. Herstelde COVID-19-patiënten hadden een activering van component 1 die intermediair was tussen momenteel geïnfecteerde COVID-19-patiënten en gezonde controles. Kortom, de immunotypen zijn als volgt verdeeld:

1. Immunotype 1: ernstiger ziekte dan normaal
2. Immunotype 2: normale ernst van ziekte
3. Immunotype 3: minder ernstige ziekte dan normaal

Deze hele studie werd echter uitgevoerd bij in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten. Dus bij ziekenhuispatiënten gedurende een follow-up van 30 dagen wordt immunotype 3 geassocieerd met een minder ernstige ziekte, maar de ziekte was nog steeds ernstig genoeg om in het ziekenhuis te worden opgenomen. Bovendien stierf een van hen, dus de ernstigheid van ziekte kan behoorlijk slecht worden bij ten minste sommige mensen met immunotype 3.

Opgemerkt moet worden dat ernstige ziekte gepaard gaat met een lager aantal CD4- en CD8-T-cellen. Hetzelfde gold voor deze studie. Immunotype 1 heeft niet noodzakelijkerwijs een hoger aantal van deze cellen. Het heeft eerder een grotere mate van activering van die cellen, waardoor ze meer inflammatoir worden (gepaard gaande met onstekekingen), en tekenen vertonen van een uitgebreide differentiatie en vermenigvuldiging, vaak tot het punt van uiteindelijke uitputting.

Met andere woorden, immunotype 1 betreft schade aangericht door het immuunsysteem, terwijl immunotype 3 schade betreft aangericht door het virus zelf, dat niet op adequate wijze wordt verwijderd.

De auteurs suggereren dat immunotype 3 een ander type schade kan veroorzaken dan immunotype 1:

Virale luchtweginfecties kunnen pathologie veroorzaken als gevolg van een te zwakke immuunrespons en resulteren in een door virus veroorzaakte pathologie of een te sterke immuunrespons die leidt tot immunopathologie. Met andere woorden, immunotype 1 betreft schade aangericht door het immuunsysteem, terwijl immunotype 3 schade betreft aangericht door het virus zelf, dat niet op adequate wijze wordt verwijderd. Ze merken op dat immunotype 3 geassocieerd is met minder ernstige gevallen, maar dit is pas na 30 dagen. Als ze het virus niet konden verwijderen vanwege een slechte immuunrespons, wat is hun resultaat na 2, 3 of zelfs 6 maanden later? Anekdotisch zijn er sommige mensen die maanden ziek blijven. Zijn er veel immunotype 3? Immunotype 3 vertegenwoordigde 20% van de proefpersonen in deze studie, dus het is een veel voorkomend fenomeen en het is belangrijk om hun langetermijnresultaten te onderzoeken.

Deze studie legt de basis voor het identificeren van mensen die anders behandeld moeten worden, misschien sommigen met immuun kalmerende middelen en anderen met meer immuun versterkende middelen. Op dit moment heeft het echter alleen de basis gelegd voor het afstemmen van de behandeling op het immunotype. Er zal nog veel meer onderzoek moeten worden gedaan om dat tot een praktische benadering te maken.

Links

• SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of Covid-19 and SARS, and uninfected controls – Nature
• Deep immune profiling of Covid-19 patients reveals distinct immunotypes with therapeutic implications
• New Data on T-cells and the coronavirus – Derek Lowe in sciencemag.org
• Covid-19: The three immunotypes – Chris Masterjohn
• nieuwsbrieven over Covid-19 – Chris Masterjohn